В дневниците си Патриша определя любовния си живот като „извратен“. В началото има връзки и с мъже, и с жени, но бързо разбира, че не изпитва никакво удоволствие от секса с мъже. Не ги харесва и не я привличат, а в леглото се чувства все едно я изнасилват. Още като студентка преживява кратка, но бурна връзка с художничката Алила Корнел, която няколко години по-късно се самоубива. През 1944 г. се запознава с нюйоркската сошалите Вирджиния Кент Кетъруд – с около 10 години по-възрастна, изискана, висока, руса, елегантна, дъщеря на много богат инвеститор и бивша съпруга на още по-богат банкер. Връзката им продължава около година и е изключително страстна. Джини, както я нарича Патриша, я представя във висшите кръгове на Ню Йорк, вдъхновява я, дава й чувството, че заедно са двете половини на едно цяло. Само че връзката им е толкова интензивна емоционално, че Патриша в един момент има усещането, че ако не си тръгне веднага, ще полудее окончателно. Една от причините е, че Вирджиния пие дори повече от самата нея.

Именно за да преодолее тази раздяла, Хайсмит се обажда за помощ на писателя Труман Капоти, с когото се познават, и той я изпраща в артистичната комуна Yaddo, където тя ближе раните си в продължение на няколко месеца, като успоредно с това написва и първия си роман „Непознати във влака“ (екранизиран през 1951 г. от Алфред Хичкок). Там се запознава с красивия британски писател Марк Брандел, който наивно и веднага се влюбва в нея и... Патриша Хайсмит решава да сложи край на глезотиите и да стане нормална жена. Прави това, което правят всички в онези години – веднага след като излиза от Yaddo, се записва при психоаналитик. Има точно определена цел: „Да се приведа в готовност, за да се омъжа за Марк Брандел“. Психоаналитичката й обяснява, че ще я запише в групата на омъжени жени с латентни хомосексуални наклонности, а Патриша й отвръща: „Чудесно, тъкмо ще се позабавлявам, като съблазня някои от тях!“ После казва, че се шегува. Но не се шегува.

За да си плаща таксата за психоанализата – 30 долара на сеанс, – тя започва работа като продавачка на щанда за играчки в „Блумингдейлс“ и една вечер, точно преди Коледа, към щанда й се приближава великолепна жена с платиненоруса коса, палто от норка и разсеян поглед. Патриша признава, че само за секунда всичко научено в групата за латентните хомосексуални жени се изпарява яко дим, а на годеника си Марк Брандел дори му забравя името. „Беше като изстрел право в лицето“ – пише тя. Дамата се представя като Катлийн Сен и купува от щанда на Патриша кукла, след което си тръгва, а Патриша запомня написания на разплащателния чек адрес. Още на следващия ден тя зарязва и курсовете, и Марк Брандел, и „Блумингдейлс“ и сяда да пише втория си роман – „Цената на солта“, в който разказва любовната история на две жени и който няколко десетилетия по-късно ще се превърне във филма „Карол“. Романът е един от първите, разказващ откровено за подобен тип връзка и единственият на Хайсмит, в който няма нито едно убийство.

Когато го завършва, Патриша хваща влака и отива да посети своята нова муза на адреса от чековата й книжка. Наблюдава разкошния й дом отдалеч, в продължение на цял ден, но така и не се осмелява да приближи. „В онзи ден се чувствах точно като маниаците, които следят жертвата си“ – пише тя. Двете никога повече не се срещат, а след известно време писателката разбира, че Катлийн се е самоубила. Самоубийствата на любимите й жени е другото проклятие, което преследва Патриша. По-късно същото се случва с нейната голяма любов Джини, а и с още няколко от любовниците й. Те просто не издържат да носят стигмата на различната сексуалност, към която Америка е толкова враждебна през 50-те, а и по-късно. Патриша обаче става все по-открита. Убедена е, че ако не беше преживяла раздялата с Вирджиния или любовта като един миг с Катлийн Сен, никога нямаше да напише нито „Непознати във влака“, нито „Цената на солта“. Фаталистично вярва, че цената, която трябва да плати за всяка своя книга, е една невъзможна любов.

През 1951 г. правата за филмиране на „Непознати във влака“ са откупени от Хичкок, който намира книгата за шедьовър и прави по нея първия си американски филм. Историята е за двама мъже, които се срещат във влака и разбират, че и двамата искат да се отърват от един човек в живота си. Хрумва им гениалната идея всеки от тях да извърши убийството, желано от другия, като по този начин никой няма да ги заподозре, защото на практика те нямат реален мотив за извършване на убийство на напълно непознати хора. И до днес този роман се смята от мнозина за най-добрия на Хайсмит, която е изключително продуктивна – написала е общо 23 романа и 9 сборника с разкази, като много от творбите й са екранизирани.

Идеята за „Талантливият мистър Рипли“, безспорно най-известната й книга, хрумва на Патриша в началото на 50-те, когато вече се е отказала от идеята да се бори със себе си и заедно с поредната си любовница, социоложката Елън Хил, пътува из Европа – основно Франция и Италия. По време на това пътуване Патриша разбира защо въпреки сексуалните си предпочитания винаги избира да пише за мъже, не за жени. Повечето хора, с които двете се запознават, обикаляйки Стария континент, са мъже. Всъщност почти всички. „Жените са обвързани с дома си, или пък с някой друг. Не са свободни, за да пътуват, нито да правят каквото и да е. И не притежават физическа сила, ако им се наложи, да се справят сами. Мъжете могат да правят всичко това.“
Талантливият мистър Рипли, който убива богатия и очарователен Дики Гринлийф и отнема самоличността му, е любимият герой на Хайсмит. Тя му посвещава цели 5 свои романа и казва, че чрез него води диалог със себе си. Той е хладнокръвен убиец, но по някакъв начин въплъщава греховната мечта не само на Патриша, но и на много от нас – да бъдеш някой друг, по-добрата версия на самия себе си. По-красив, по-богат, по-ухажван, по-харесван. Не случайно именно този роман на Хайсмит е най-екранизираната й творба. През 1960 г. Рене Клеман прави филма си „Под яркото слънце“ по романа й „Талантливият мистър Рипли“ с тогава все още не толкова известния Ален Делон в главната роля. Патриша Хайсмит казва за младия, красив като бог Делон още в първия момент, в който го вижда: „Той е съвършеният актьор!“ През 1977 г. Вим Вендерс екранизира същия роман под заглавието „Американският приятел“ с Денис Хопър в ролята на Рипли.